四川格林泰科生物科技有限公司成立于2014年6月，位于四川省眉山經濟開發區，是一家參照GLP管理標準進行新藥臨床前藥效與藥代動力學評價服務機構（CRO）。擁有國際AAALAC認可的動物實驗設施及先進的儀器設備，核心團隊均為海歸藥效學專業人士，目前120余人的技術團隊均經過GLP規范化培訓，可為國內外新藥研發客戶提供科學、專業、規范的一站式臨床前新藥研發技術服務。格林泰科在心腦血管系統、神經與精神系統、炎癥與自身免疫系統、腫瘤、肝臟及代謝系統、疼痛、骨關節與肌肉運動系統、腎臟及泌尿系統等多個方向均有布局，成功建立了包括非人靈長類、犬、豬、嚙齒類在內的大量疾病動物模型，已完成4000+各種臨床前新藥與醫療器械有效性評價項目，助力50+各類項目成功進入臨床研究階段。

表1. 格林泰科腦血管疾病動物模型簡介

格林泰科腦卒中模型布局及申報經驗

大鼠MCAO模型

目前大腦中動脈阻塞（MCAO）被認為是標準的局灶性腦缺血動物模型，線栓法是制作可再灌模型最常用的方法。

大鼠線栓法模型特點：

缺血再灌注模型VS永久梗死模型：

1、 缺血再灌注模型包括原發性腦組織損傷和缺氧再灌注后由能量代謝紊亂引起的繼發性損傷，兩種損傷之間存在時間差；永久梗死模型無此特征

2、永久梗死模型梗死核心區相比缺血再灌注模型更大，相應的缺血半暗帶可能更小

3、永久梗死模型動物死亡率相對更高

非人靈長類（NHP）MCAO模型

對于嚙齒類小動物，MCAO模型通常造成大面積（大、小鼠為11 % ~ 24 %）的腦梗死，與臨床腦卒中病人（一般為1.67 % ~ 6.67 %）不符。因此食蟹猴、恒河猴等中型靈長類動物這類與人類腦血管解剖結構及神經功能、免疫學特性接近的動物成為評價治療缺血性腦卒中藥物以及血管內治療醫療器械療效的絕佳動物。采用DSA引導下經股動脈穿刺進行神經介入并于RMCA M1段中遠端釋放彈簧圈栓塞血管2或3 h的造模方法建立了恒河猴缺血再灌注腦損傷模型，經MRI掃描檢測發現術后7天造模動物腦損傷最嚴重時腦梗死體積為2.11 % ~ 4.68 %，表現出了良好的輕、中度腦卒中臨床相關性。梗死主要發生在尾狀核、內囊、豆狀核、島葉等部位，嚴重者額葉也受累，該結果與人類RMCA阻塞造成的腦梗死灶好發部位相似。從造模方法本身看，微創介入法制作恒河猴MCAO模型手術過程接近無創，動物死亡率低，術后恢復速度快，模型也易于重復，增加了該模型在評價腦卒中治療藥物療效方面的可行性和可用性，試驗結果臨床指示意義重大。

圖2. 恒河猴右側大腦中動脈堵塞前后數字血管剪影圖

圖3. 術前、術后不同時間點進行MRI掃描結果

根據Stroke Therapy Academic Industry Roundtable(STAIR) 委員會有關腦卒中藥物研發相關技術標準，格林泰科擁有全套腦卒中體內藥效學方案試驗經驗，包括：嚙齒類動物及非人靈長類動物的劑量效應關系、時間效應關系、慢性恢復期、藥物作用機制研究等。若有相關需要還請隨時聯系四川格林泰科生物科技有限公司。

腦卒中高危風險因素及臨床預防措施

根據《全國第三次死因回顧抽樣調查報告》顯示，腦血管病目前已躍升為國民死亡原因之首，其中腦卒中是單病種致殘率最高的疾病，提示缺血性腦卒中約占78%，出血性腦卒中約占 16%，蛛網膜下腔出血約占4.5%。近年來腦卒中流行特點為總體發病率仍在升高，死亡率趨于穩定，農村多于城市，且腦卒中發生區域年輕化，無論從經濟角度和政策導向國家均更重視腦卒中的防治工作。腦卒中的危險因素分為可干預與不可干預兩種。不可干預因素主要包括：年齡、性別、種族、遺傳因素等；可干預因素包括：高血壓、糖代謝異常、血脂異常、心臟病、無癥狀性頸動脈粥樣硬化和生活方式等。針對腦卒中這類高致死率高致殘率的疾病，早介入預防可有效的減少發病率，定期檢查和監控可為發病后提供合適治療方案減少時間，對于卒中治療理念包括“時間就是大腦（time is brain）”，“不匹配就是大腦（mismatch is brain）”。

1. 高血壓

亞太隊列研究顯示，血壓水平與亞洲人群的腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件密切相關，收縮壓每升高10mmHg，亞洲人群腦卒中與致死性心肌梗死發生風險分別增加53%與31%。當基線收縮壓在140mmHg以上時，降壓治療能夠降低心血管疾病的風險；而當基線收縮壓在160mmHg以上時，降壓治療能夠顯著降低31%的腦卒中風險。目前用于腦卒中一級預防的一線抗高血壓藥物包括鈣離子通道拮抗劑（CCB）、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制藥（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。對基線血壓＞140/90mmHg 的受試者使用不同類型抗高血壓藥物作為一線治療進行了腦卒中風險評估，與安慰劑或不治療組相比，噻嗪類利尿劑(RR=0.63；95％可信區間為0.57～0.71)、β受體阻滯劑（RR=0.83；95％可信區間為 0.72～0.97）、血管緊張素轉換酶抑制藥（RR=0.65；95％可信區間為 0.52～0.82）和鈣通道阻滯劑（RR=0.58；95％可信區間為 0.41～0.84）均能降腦卒中風險。

2. 糖代謝異常

糖尿病患者缺血性腦卒中發病年齡更低，且不同年齡段患者缺血性腦卒中的發病率均有增加。糖尿病顯著增加缺血性腦卒中及顱內出血的風險，并且隨著糖尿病病史的延長，心腦血管病的風險增加。對2型糖尿病患者進行包括降血糖、降血脂、降壓、抗血小板聚集等在內的綜合治療，可以降低腦卒中事件的發生率。糖尿病患者在嚴格控制血糖、血壓及生活方式干預的基礎上，聯合應用他汀類藥物，可有效降低腦卒中風險。糖尿病合并單純高甘油三酯血癥（＞5.6mmol/L）患者應使用苯氧酸類藥物。他汀類藥物可使糖尿病患者的腦卒中風險降低 24%。阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）研究顯示，阿托伐他汀10mg/d能夠使2型糖尿病患者腦卒中發病風險降低 48%。

3. 血脂異常

亞太組織合作研究項目通過對亞洲人群 352,033名受試者的研究發現，甘油三酯（TG每升高1mmol／L，腦卒中發生率就增加25％；另外，總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高會增加缺血性腦卒中的風險。降低LDL-C水平，可減少動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的發病?！?018 美國膽固醇管理指南》以及《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》均提倡將降低LDL-C水平作為防控 ASCVD 危險的首要干預靶點，而非高密度脂蛋白（HDL-C）作為次要干預靶點。常用的降低膽固醇的藥物包括他汀類藥物、煙酸、樹脂、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑等。他汀類藥物作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制劑，可以減少肝臟中膽固醇的合成，顯著降低腦卒中風險，是預防腦卒中的重要治療手段之一。

4. 心臟病

約 20%的缺血性腦卒中是由心源性栓子造成的，約40%的不明原因的腦卒中可能是心源性腦卒中。相比非心源性腦卒中，心源性腦卒中患者入院時神經功能缺損更嚴重，且發病6個月后預后也更差。Petersen發現延遲陣發性心房顫動轉化為慢性心房顫動可降低腦卒中危險性。腦卒中發病風險與左心室射血分數呈負相關，射血分數＜28％的心肌梗死患者與射血分數＞35％的心肌梗死患者相比較，射血分數每降低 5％，腦卒中的風險增加 18％。對于具有腦卒中高危風險（CHA2DS2-VASc 評分≥2分）的瓣膜性心房顫動患者，臨床推薦進行劑量調整的華法林抗凝治療。目前應用于臨床的口服抗凝藥物主要有：華法林、達比加群、利伐沙班、艾多沙班等。研究表明，華法林治療可使心房顫動患者發生缺血性腦卒中的相對危險度降低67%。而阿哌沙班在預防腦卒中與體循環栓塞疾病方面優于華法林，其出血率及死亡率均低于華法林。進行左心耳封堵術（LAAC）可預防非瓣膜性心房顫動患者發生腦卒中，效果與華法林相當，并可減少大出血事件，尤其是出血性腦卒中和死亡。對卒中高風險房顫患者,不適合使用抗凝藥的,可建議使用左心耳封堵治療。

5. 高同型半胱氨酸血癥

研究結果表明，雖然高同型半胱氨酸血癥沒有增加冠心病的發生風險，但卻明顯增加了缺血性腦卒中的發生風險。國內外多年的臨床和實驗研究也證實，血漿同型半胱氨酸含量與缺血性腦血管病的發生具有相關性。大型維生素預防卒中研究（VITATOPS）在未使用抗血小板藥物人群中發現補充葉酸治療可以使腦卒中發生風險降低35%。中國腦卒中一級預防研究納入超過20,000人，進行了為期5年的隨訪研究，發現補充葉酸可以明顯降低腦卒中的發生風險。

6. 生活方式

除了上述血壓，血糖，血脂，心臟病和高同型半胱氨酸血癥對腦卒中發生有影響外，肥胖，睡眠呼吸障礙，生活習慣均和腦卒中有相關性，但現有研究在排除主要血壓，血糖，血脂的主要影響后，其影響較小。吸煙、飲酒、飲茶、適量運動對腦卒中發生也有相關性，換言之，預防腦卒中除了定期體檢和研究遺傳因素外，規律的生活方式和健康的飲食才是長壽的關鍵。

腦卒中臨床治療方案

我國住院急性缺血性腦卒中患者發病后1個月內病死率約為2.3%～3.2％，3個月時病死率為9.0％～9.6％，死亡／殘疾率為34.5％～37.1％，1年病死率為 14.4%～15.4％，死亡／殘疾率為 33.4％～33.8%。

圖5. 急性缺血性卒中血管內治療篩選及救治流程。來源：急性缺血性卒中血管內治療中國指南2023

1. 急性缺血性卒中治療

急性缺血性卒中治療的關鍵在于盡早開通阻塞血管，挽救缺血半暗帶。目前被證實有效的急性缺血性卒中特異性治療包括改善腦血液循環（靜脈/動脈溶栓、機械取栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等方法）、他汀及神經保護等。

靜脈溶栓治療是目前最主要的恢復血流的措施，藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，阿替普酶）、尿激酶和替耐普酶。早期血管再通的治療方法主要是靜脈rt-PA溶栓。實發病4.5 h內靜脈rt-PA溶栓有明確獲益，而且溶栓時間越早，獲益越大，但由于靜脈溶栓具有嚴格的時間窗限制，能夠通過其獲益的患者不到缺血性卒中患者的3%。國立神經疾病和中風研究所 （ NINDS）試驗結果顯示，3小時內阿替普酶靜脈溶栓組 3 個月接近完全神經功能恢復者高于安慰劑對照組，兩組病死率相似，治療組癥狀性顱內出血發生率高于對照組。對于正在服用直接凝血酶抑制劑或直接應用Ⅹa因子抑制劑的患者，阿替普酶靜脈或動脈溶栓可能不利，一般不予推薦。根據動脈內應用重組尿激酶原治療急性腦血栓栓塞Ⅱ（PROACT Ⅱ）研究和大腦中動脈栓塞局部纖溶試驗（MELT），PROACTⅡ比較重組尿激酶原聯合肝素動脈溶栓（試驗組）與單純肝素動脈溶栓（對照組）的安全性及有效性，試驗組3個月神經功能預后良好（mRS評分≤2分）的比例高于對照組（40% vs. 25%，P=0.04）；試驗組66%的患者實現了大腦中動脈再通，而對照組中為18%（P＜0.001）；試驗組癥狀性顱內出血（sICH）的發生率為10%，對照組為2%（P=0.06）；兩組死亡率相似。在小樣本研究中評估了靜脈使用小劑量rt-PA聯合動脈溶栓的療效，靜脈rt-PA聯合動脈溶栓治療組的神經功能預后顯著優于對照組，盡管靜脈聯合動脈溶栓不能改善患者的臨床預后，但其具有可行性且更容易達到血管再通。

機械取栓因為具有快速血管再通，更低的出血轉化率，較長的治療時間窗的特點是被公眾關注，是目前一線的血管內治療方法。FDA于2012年批準了Solitaire?和Trevo?支架取栓裝置用于缺血性卒中的治療。支架取栓裝置使用時支架捕獲血栓，通過與外周血管壁的擠壓移動血栓來恢復血流。撤出支架時，血栓被捕獲到支架間隙內與支架一同被移除。血管內治療顯著提高了前循環大血管閉塞患者的血管再通率、血流再灌注程度以及神經功能預后良好的比例。8h內前循環卒中Solitaire?取栓與最佳藥物治療比較（REVASCAT）研究結果顯示，血管內治療組中90d mRS評分0～2分的患者比例更高（43.7% vs. 28.2%）；1年隨訪結果提示，血管內治療組相比藥物治療組對神經功能預后的改善仍然存在差異。同時也有研究指出，經過適當篩選，對梗死核心較大但合并較大可挽救組織的患者進行血管內治療能顯著減少最終梗死體積。臨床上普遍多使用橋接治療，指在靜脈溶栓基礎上進行動脈內介入治療，分為直接橋接治療和挽救性橋接治療。直接橋接治療是指靜脈溶栓后不觀察等待溶栓效果，直接進行取栓治療；挽救性橋接治療是指靜脈溶栓后觀察患者神經功能變化，無效后再考慮取栓治療。除患者有靜脈溶栓禁忌證，臨床會多考慮直接橋接治療。

急性缺血性腦卒中臨床試驗（CAST）和國際卒中試驗（IST）研究了腦卒中后48小時內口服阿司匹林的療效，結果顯示，阿司匹林能顯著降低隨訪期末的死亡或殘疾率，減少復發，僅輕度增加癥狀性顱內出血的風險。有研究證實早期（發病后24小時內）聯合使用氯吡格雷和阿司匹林21天可減少輕型腦卒中（NIHSS≤3）患者 90 天內缺血性腦卒中復發率，但會增加出血的風險。

抗凝藥物藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等?？鼓委熌芙档腿毖阅X卒中的復發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發生率，但被癥狀性顱內出血率增加所抵消。凝血酶抑制劑，如阿加曲班(argatroban)，與肝素相比具有能夠直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示應用凝血酶抑制劑癥狀性顱內出血無顯著增高。在一項小樣本的隨機臨床研究中，結果顯示阿替普酶靜脈溶栓患者聯合阿加曲班并不增加癥狀性顱內出血的風險。

很多研究顯示急性缺血性腦卒中血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，絳纖制劑可降低血漿纖維蛋白原，并有輕度溶栓和抑制血栓形成的作用。藥物包括降纖酶（defibrase）、巴曲酶、蚓激酶、蘄蛇酶，主要應用在對不適合溶栓并經過嚴格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白原血癥者。

丁基苯酞的主要作用機制為改善腦缺血區的微循環，促進缺血區血管新生，增加缺血區腦血流。幾項評價急性腦梗死患者口服丁基苯酞的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示：丁基苯酞治療組神經功能缺損和生活能力評分均較對照組顯著改善，安全性好。

神經保護藥物可改善缺血性腦卒中患者的預后，動物研究也顯示神經保護藥物可改善神經功能缺損程度。依達拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內外多個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗提示依達拉奉能改善急性腦梗死的功能結局且安全，還可改善接受阿替普酶靜脈溶栓患者的早期神經功能。

2. 急性期或手術并發癥

急性腦梗死后出血性轉化可能與血管壁損傷、再灌注損傷有關，也可能是某些治療方法（溶栓、抗血小板、抗凝、血管內治療等）的常見并發癥。腦梗死出血轉化發生率約為 8.5%～30.0%，其中有癥狀的約為1.5%～5.0%。90%的自發性出血轉化發生在發病后的7天內，88%的溶栓后出血發生在溶栓后24小時。術后出血轉化的處理以外科治療和對癥處理為主，目的是控制顱內壓、維持生命體征。

缺血性腦卒中后癲癇的早期發生率為 2%～33%，晚期發生率為3%～67%。目前尚無區分和篩選高發病率病人的方法，也就難以進行預防治療。腦卒中后2～3個月再發的癲癇，臨床按癲癇常規治療進行長期藥物治療。

取栓過程中栓子移位、碎裂，可能造成閉塞血管的鄰近分支或次級分支血管栓塞。對于大腦中動脈M1段遠端栓塞，可使用中間導管跨越A1段開口進行保護，在回拉血栓時能降低栓子脫落栓塞的風險。

血管開通后再閉塞是急性缺血性卒中血管內治療常見的并發癥，早期再閉塞預示遠期預后不良，多見于動脈粥樣硬化性中重度血管狹窄伴發原位閉塞的患者。機械取栓術后由于血管內膜損傷導致血小板聚集增多，脂質核心暴露導致血小板激活聚集、原狹窄并未解除導致血流速度減慢，栓子清除能力下降，這些情況均可導致血管發生再閉塞。對于血管成形或支架置入治療的患者，抗血小板治療不充分也可導致支架內血栓形成而致閉塞。溶栓聯合抗血小板治療可能會減少再閉塞的發生，但同時也可能增加出血風險。術中應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可減少再閉塞發生和治療再閉塞，目前研究顯示并不增加出血風險。

3. 治療腦出血

《2018 中國衛生健康統計提要》顯示，2017 年我國城市居民腦血管病死率為 126.48/10 萬，農村居民為 157.00/10 萬，據此測算，全國每年死于腦卒中的患者高達 196 萬。腦卒中患者中腦出血患者的致殘、致死率高于腦梗死患者，腦出血患者 1個月死亡率高達 35%～52%，6個月末仍有 80%左右的存活患者遺留殘疾，是中國居民死亡和殘疾的主要原因之一。目前國內外尚無統一的腦出血病因分型標準，主要有按血壓分型（高血壓性腦出血和非高血壓性腦出血）、SMASH-U 分型、按血管病變和發病機制分型、按病因分型（原發性腦出血和繼發性腦出血）等多種分型，其中以原發性腦出血和繼發性腦出血分型較為公認?，F有治療方式分為內科治療和外科治療。

腦出血治療的首要原則是保持安靜，穩定血壓，防止再出血；根據病情，適當降低顱內壓，防止腦水腫，維持水電解質、血糖、體溫穩定；同時加強呼吸道管理及護理，預防及治療各種顱內及全身并發癥。急性腦出血患者常伴有明顯血壓升高，血壓升高的幅度與死亡、殘疾、血腫擴大、神經功能惡化等不良預后密切相關。腦出血早期應綜合管理患者血壓，分析血壓升高的原因，再根據血壓情況決定是否進行降壓治療；降壓治療也要避免長期嚴重高血壓患者血壓下降過快、血壓過低而產生腦血流量下降的情況。

抗凝，抗血小板藥物的逆轉，在腦出血領域有常見的應用?？鼓幬锵嚓P腦出血約占所有腦出血患者的12%～20%。維生素 K 拮抗劑（VKA）（如華法林）是最常見的口服抗凝藥物（OAC）。服用 VKA 而導致國際標準化比值（INR）升高、凝血酶原時間（PT）延長的 ICH 患者，應停止服用 VKA，補充維生素 K依賴的凝血因子，并靜脈應用維生素 K，糾正 INR。腦出血后抗凝藥物的恢復使用的最佳時機目前尚未確定。

使用抗血小板藥物的 ICH 患者在臨床上也較為常見，血液阻抗集合度測定可在10分鐘內評估血小板的功能，該檢測系統對阿司匹林、氯吡格雷以及GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑都敏感。對于血小板功能低下、血腫有擴大傾向或需急診清除血腫的患者，可以輸注 1U 的單采血小板或 5U 的多采血小板，輸入后能夠提供約20×10⁹～30×10⁹ 的血小板。出血后何時復用抗血小板藥物，目前也無定論。但復用抗血小板藥物有預防腦出血復發的可能。

外科治療的主要目標在于及時清除血腫、解除腦壓迫、緩解嚴重高顱壓及腦疝、挽救患者生命，并盡可能降低由血腫壓迫、細胞毒性物質釋放導致的繼發性腦損傷。目前國內對以基底核區為代表的深部腦內血腫進行手術干預。對于有大量血腫的嚴重高顱壓甚至腦疝患者，手術治療在拯救生命方面的作用是肯定的。使用立體定向技術進行微創血腫清除術，單用內鏡或置管后與纖溶藥物聯用等治療方式是安全的，但是否能夠改善患者長期預后有待進一步驗證。

國內外目前開展了一些微創手術治療腦出血的研究，研究驗證了72小時內微創手術聯合 rt-PA 灌注在＞20ml 的幕上腦出血治療中的安全性和適宜劑量，并證實有助于減輕灶周水腫。對于中到大量的顱內血腫，微創手術聯合 rt-PA 灌注并不能改善患者出血后 1 年的整體功能預后，但能減少患者死亡率，是安全有效的治療方法。對于血腫穩定后的腦室內出血患者，研究給出 rt-PA 腦室注射的安全劑量為每 8小時注射 1.0mg，可明顯加快腦室內血腫溶解。腦室內注射 rt-PA 對整體隊列的臨床預后沒有影響，但出血后180天時患者死亡率降低了 10%。

4. 治療血管性認知損害

與阿爾茲海默癥（AD）不同，血管性認知損害綜合征（VCI）具有可防可控的特點。VCI 的危險因素包括不可干預的危險因素和可干預的危險因素。不可干預的危險因素包括年齡、性別、種族、遺傳、文化水平等，可干預的危險因素包括不良的生活方式和高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦卒中病史、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體（ACA）綜合征等。VCI的預防同腦卒中類似，目前的治療目前以藥物為主，包括膽堿酯酶抑制劑、非競爭性 NMDA受體拮抗劑及其他藥物。

血管性癡呆（VaD）和 AD 在神經病理和神經化學方面存在一定重疊，約30%的腦卒中后癡呆或皮層下血管性癡呆（SIVD）的患者表現出與 AD 相同的病理改變。VaD患者腦內同樣存在乙酰膽堿通路受損，為膽堿酯酶抑制劑治療 VaD 提供了理論基礎，膽堿酯酶抑制劑可用于治療輕度至中度 VaD。亞組分析顯示，膽堿酯酶抑制劑能更好地改善伴有多發皮層梗死和海馬萎縮的VaD患者的認知功能，美金剛對于SIVD的患者更有效。目前多奈哌齊是被證明為有劑量關系的藥物，國際上數項隨機、雙盲、安慰劑、對照研究顯示，多奈哌齊可改善VaD患者的認知功能，對患者的總體功能、日常生活能力亦有改善作用。

美金剛可改善輕度至中度 VaD 患者的認知功能損害和精神行為癥狀，改善嚴重VaD患者的行為和臨床總體印象，且安全性和耐受性較好。

丁苯酞：國內學者對丁苯酞治療皮層下-非癡呆性血管性認知損害（ VCIND） 的臨床研究發現，丁苯酞能夠有效地改善缺血性皮層下 VCIND 患者的認知功能和整體功能，并具有良好的安全性和耐受性。該研究是全球第一項針對 VCIND 的大規模臨床試驗。在對VaD 患者研究中發現，丁苯酞能改善腦卒中后認知損害，表現為能明顯降低癡呆發生率、改善總體認知情況，命名、記憶力、注意力和語言能力也顯著改善。

腦卒中藥物（國內外）

1. 缺血性腦卒中國內上市藥物

表2. 腦卒中國內現有常用藥物

圖6. 治療缺血性腦卒中神經保護藥市場規模（億元），來源：藥智網

2019年以前，治療缺血性腦卒中的神經保護藥物市場規模在200億以上，市場規模較大。2020年受重點監控和疫情的雙重影響，市場斷崖式下降，銷售額僅127.37億元。目前只能根據石藥集團和先聲藥業財報進行推算。石藥集團2023年財報顯示神經疾病領域銷售額為90.89億元，比2022年增長12.1%。目前石藥集團在神經疾病領域的上市管線包括恩必普（丁苯酞軟膠囊、丁苯酞氯化鈉注射液）、舒安靈、恩理維、恩悉、歐來寧及歐舒安等。先聲藥業2023年財報顯示，截至2023年12月31日，先必新?注射液覆蓋患者約107萬人，已覆蓋超5,000家醫療機構。目前正在開展依達拉奉右莰醇治療腦出血的臨床2期試驗。2021年神經保護劑市場約為160.9億元，預計2030年將達到328.8億元，年均復合增長率為8.3%。

2. 國內外腦卒中常用藥物

抗血小板：Aspirin、Brilinta (ticagrelor)、Efient (prasugrel)、Plavix (clopidogrel)

抗凝劑：Heparin、Coumadin (warfarin)、Eliquis (apixaban)、Xarelto (rivaroxaban)、Lixiana (endoxaban)、Pradaxa (dabigatran)

血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑：Capoten (captopril)、Prinivil and Zestril (lisinopril)、Vasotec (enalapril)

血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：Atacand (candesartan)、Cozaar (losartan)、Diovan (valsartan)

鈣通道阻滯劑：Cardene (nicardipine)、Norvasc (amlodipine)、Procardia (nifedipine)

β受體阻滯劑：Lopressor and Toprol (metoprolol)、Tenormin (atenolol)

膽固醇類藥物：他汀類藥物：Crestor (rosuvastatin)、Lipitor (atorvastatin)、Zocor (simvastatin)

組織纖溶酶原激活劑 （tPA）：阿替普酶

3. 國內外腦卒中臨床階段藥物

表3. 國內外腦卒中部分藥物-臨床階段。

腦卒中未來的治療趨勢

2016 年關于中國心腦血管風險預測及衛生經濟學評估模型表明，隨著心腦血管疾病危險因素的增加及人口老齡化，2016—2030 年新發腦卒中患者會增加11800萬人口，而降壓治療及控制血脂可減少同期腦卒中800萬～3000萬人、急性 心肌梗死1000萬～2000 萬人、心血管死亡300～1000萬人，從而帶來9320億美元的經濟學獲益。

目前研發機構考慮研發策略包括：

• 急性缺血性腦卒中發生后多種復雜且相關聯的病理生理過程被激活

• 急性缺血性腦卒中發生后涉及多種組織和細胞的活化（神經血管單元）

• 多靶點藥物通過多方面對卒中后病理生理過程進行調控，從而發揮有效改善腦卒中結局

• 多種作用機制的中藥、干細抗炎及促進血腫吸收藥物治療

目前臨床現有的治療手段依然以血管內介入治療為主，溶栓，控壓，抗凝為輔助治療手段。但因缺血性腦卒中有嚴格的時間窗，國內只有不到3%的患者從現有治療手段受益，且預后出血轉化風險較高，導致整體致死率和致殘率依然處于高位。這類多因素疾病很難從根源避免其發生，而腦出血并無特效藥物治療，現有發病與抗凝和抗血小板藥物藥物逆轉有關，具體何時何劑量再次使用臨床也難以通過檢測指標進行明確，這些均是腦卒中治療現狀，也是未來治療手段需要解決的問題。

已知急性大血管閉塞后腦組織的缺血區從外向內依次為：

現有的溶栓藥物以減緩或者組織半暗帶向梗死中心區域進展為目的，如增加血流、減緩細胞死亡。研究發現當大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管（側支或新形成的血管吻合）到達缺血區，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償。目前并無藥物或器械研究可高效調節灌注代償，灌注代償目前是偶發行為，雖然部分藥物能做到改善側支循環，但若可通過藥物高效調節灌注代償，無論是預防性給藥還是治療性給藥都會不同程度上延長患者的治療時間窗從而降低致死致殘率。神經保護藥物是目前提高急性腦卒中預后的重要方向。現有神經保護常用藥物包括丁苯酞，依達拉奉和鎂劑。缺血性腦卒中由腦血管閉塞導致血氧供應不足進而引起腦組織壞死。臨床上的作用機制主要有：包括減少炎癥反應、改善側支循環、保護線粒體功能、抑制細胞凋亡、減少氧化應激，清除氧自由基，抑制興奮性氨基酸毒性，神經元誘導再生等。簡言之促進細胞耐受無氧或低氧，減少因缺氧導致的炎癥反應和細胞毒性，代替梗死核心區細胞是理論上治療腦卒中的途徑。

現有的藥物主要針對減少因缺氧導致的炎癥反應和細胞毒性，但單靶點藥物很難對多種復雜且相關聯的炎癥和細胞毒性生理過程進行抑制，因而針對治療腦卒中開發多靶點藥物和聯合用藥是未來必然的趨勢，同時需考慮藥物之間的相互作用和對免疫系統的損傷，盡可能減小術后并發癥發生率。若藥物損傷性較高可考慮局部給藥和藥械合一，但可能大大增加了研發成本，以至于針對腦卒中少有藥械合一的治療產品，但隨著微球，脂質體，外泌體技術的發展，藥械合一將不再是減毒增效的首選方式。目前并未報道有關于增強細胞低氧耐受性研究，現有治療在快速恢復血供，但若可通過局部給藥病靶向低氧環境細胞，促進細胞休眠，這將延長血管內治療的時間窗，同時達到保護神經作用，理論上可改善患者預后，但目前促進細胞休眠的研究主要集中于癌癥領域，且均為永久性休眠。促細胞休眠研究領域涉及太廣太深，不知有生之年是否能看到其應用，但若成功一定是顛覆性存在，且對現有所有疾病均有益?，F有可行辦法我們只能退而求其次尋找高效促腦微小血管再生的藥物。

一篇科普文將大腦比喻成麥田，供水渠如同腦血管動脈，也分為主流和支流。供水渠變窄，或被堵都會造成麥田局部缺水壞死，缺水時間越長麥子壞死率越高。腦小血管病變如同麥子周圍的麥地板結了，水流依然難以被麥子吸收。靜脈性腦梗死，便是排水渠被堵，麥子依然會壞死。腦出血如同麥田發洪水了，整體被淹沒。進一步理解，麥子是否能茁壯成長與天氣、土壤和人為調控有關。大腦能否健康與我們機體遺傳基因，年齡，供能，供氧，和調節系統有關。這也就不難理解健康的飲食和生活方式對于大腦健康的重要性。當麥田里的麥子因缺水出現壞死情況，農民第一步是補水，補水依然無效，評估壞死數是否影響整體收率，如同醫生評估梗死體積對人體后續生活的影響。若壞死麥子不多，農夫會清理容易操作的麥子，并保持原有的耕耘方式，若有條件會移栽一部分其他區域的健康麥子替代原有壞死麥子；若麥子大面積壞死，農夫不想影響收率，只能清除壞死區域的所有壞死麥子，換上新麥子，若時間能趕上會翻土從新種植。上述比喻能為腦卒中預防治療提供思路，麥田的預防是農夫的清淤修渠除草，機體也是如此，但我們使用的是藥物間接作用，當然血管支架是一種直接的固渠的手段，后續心腦血管疾病的器械研發可以考慮在免疫系統和代謝系統負荷情況下直接清除淤積，目前納米機器人應用于這個領域是最有可能性的，但血管不是溝渠，機器人也不是人，如何在復雜的血管環境中精準判斷何時清如何清是提高有效性和安全性的關鍵。

筆者認為現有iPSC誘導的神經前體細胞是代替腦梗死細胞的未來方式，但現有治療手段需要進一步提升，沒有可控的壞死細胞清除機制，單純的依靠機體自身的細胞凋亡清除很難快速清除并完成代替治療。這意味臨床上大量病人是難以被快速治療的，而腦卒中發病群體集中在老年人，各種并發癥使得致死率和致殘率隨時間增加。此外如何促進移植細胞并入原有大腦系統也需研發人員進行深入探索。免疫系統是機體清除壞死細胞的中堅力量，應用NK細胞和巨噬細胞的清除機制，為代替治療擴大患者人群是理論的可行路徑。同時也為神經退行性疾病和抗衰老提供了另外的治療途徑，但細胞治療難以透過血腦屏障，因而可考慮靶向補體系統進行治療。除了iPSC誘導的神經前體細胞，MSC和EPC細胞同樣也可作為早期治療手段，在調節炎癥和促再生領域，干細胞多途徑的作用機制更容易解決多機機理發病的疾病。

針對腦卒中并發癥，現有臨床多以預防和對癥給藥為主，包括腦水腫與顱內壓增高出血轉化、癲癇、吞咽困難、抑郁、肺炎、排尿障礙與尿路感染以及腦卒中復發。已知完全預防和治愈腦卒中對于目前技術來說可能性極低，那么針對現有并發癥的預防也就非常重要，但目前臨床還未通過多樣本分析判斷各個并發癥發病人群特征，也就加大了開發特效新藥難度。但基于神經功能的恢復進行藥物開發是被研發機構所認可的。筆者認為恢復分為兩部分，一部分是針對半暗區組織的炎癥抑制、細胞功能調節以及新微血管生成促進，另一部分是針對移植細胞和新生細胞作用的激活，同時并入原有大腦神經網絡。對于出血性腦卒中，目前內科治療和外科治療很難達到清除血腫、解除腦壓迫、緩解嚴重高顱壓及腦疝的治療目的。目前能做的便是對癥給藥和預防性給藥，并無特效藥物，甚至部分并發癥連基礎有效緩解手段也沒有。例如針對腦出血抗炎預防細胞水腫的藥物，腦出血患者不建議使用糖皮質激素，現有考慮甲磺酸去鐵胺，但不能改善患者預后。中藥可能能夠促進血腫吸收，但其臨床獲益、用藥時機及最佳用量目前尚缺乏高級別的臨床證據。神經保護劑領域目前依達拉奉右莰醇在腦出血領域開展臨床二期試驗。腦出血后早期（1 周內）的臨床癲癇發作發生率約為16%，多數神經外科醫師主張對幕上較大血腫患者進行預防性抗癲癇治療，但其判斷依據并未在大樣本上驗證。機體是具備清除凝血塊效應的，但時間和周期較長，導致神經元已被損傷，如何快速清除成為改善腦出血預后的研究方向。外科方法對大體積的凝血塊進行清除，免疫系統對殘余凝血塊進行分解吸收，但需要配合MSC或中藥這類多機制藥物調節炎性平衡保護神經。

隨著生活方式，飲食結構的改變以及精神情緒的復雜化，腦血管疾病的發病率在短期內是很難下降。因而大眾對腦血管疾病有效且安全的預防和治療手段的需求是不斷增加的。從投資布局來看，我國腦血管疾病患者數量是高于冠心病患者，市場潛力大。器械領域國家提倡國產化，藥物領域提倡創新與原研。相信腦血管疾病領域是未來的投資熱點，各大醫藥機構均在布局。

最后祝各研發企業和機構能夠如愿完成相關藥物或器械的開發上市，早日為患者送去福音！