1、多肽藥物發展歷程

自1922年人類首次從動物胰腺中提取出胰島素并用于治療1型糖尿病起，全球已上市多肽藥物超110種（不含仿制藥），涉及罕見病、腫瘤、糖尿病、胃腸道、免疫、心血管等疾病領域。

1954年，Du Vigneaud團隊首次在體外成功合成了催產素，這也是人類首個化學合成的多肽。1963年，Merrifield發明了多肽的固相合成技術，由于其合成方便、迅速，成為多肽合成的首選方法。1978年基因泰克團隊宣布利用重組DNA技術生產人胰島素，即第二代胰島素。這三項技術為多肽合成提供了新思路從而促使各類多肽藥物如雨后春筍般涌現。

資料來源：Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF.《Trends in peptide drug discovery》

據弗若斯特沙利文數據，全球多肽藥物市場市場規模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年復合增速2.6%。預計2020年至2030年全球多肽藥物市場規模的年復合增長率為8.5%，到2030年將達到1418億美元。

2022年TOP20的多肽藥物主要集中于代謝性疾病和腫瘤領域。司美格魯肽因其長效和療效的優勢，銷售額破百億美元。根據諾和諾德2023年報，其GLP-1類藥物整體銷售額達1231億丹麥克朗（約178.8億美元），GLP-1也成為2023年全球biotech企業最關注的靶點。禮來的Zepbound在2023年11月8日獲批上市，12月就迅速地出現在美國市場，兩個月達1.75億美元的銷售額。全球破百億美元的藥物有多個，但GLP-1相關藥物成功的鏈接了嚴肅醫療和消費醫療兩類醫療市場，為聚焦慢病領域的企業提供了新的市場開拓思路。

資料來源：肽研社公眾號，《Trends in peptide drug discovery》Markus Muttenthaler，各公司官網

2、多肽篩選

多肽篩選是指通過不同的方法篩選出對特定靶標具有結合能力或生物活性的多肽序列。早研機構現階段主要使用肽庫篩選，通過親和篩選、細胞篩選和固相篩選對文庫中的多肽進行初篩。通過細胞表面展示進一步驗證篩選，最終在模型動物進行體內驗證。

篩選過程中通常使用光學檢測法、代謝穩定性法和生物學檢測法。光學檢測法通過熒光標記或放射性同位素標記的多肽篩選技術進行。代謝穩定性法通過檢測多肽對代謝的穩定程度篩選具有生物活性的多肽序列。生物學檢測法通過檢測多肽對生物學系統的反應來篩選具有生物活性的多肽序列。

多肽篩選方法是固定的，靈活的組合篩選可節省研發成本，但成功篩選出安全且有效的多肽藥物的最終前提是原有肽庫中有大量適合此類靶點的多肽序列。肽庫按照多肽的組合方式可劃分為重疊肽庫、隨機肽庫、截斷肽庫等種類。按照肽來源可分為噬菌體展示肽庫、化學組合多肽庫。

噬菌體展示肽庫是將人工合成編碼隨機多肽段的基因克隆到噬菌體載體中，通過噬菌體表位展示技術把多肽一一展示在噬菌體表面，構建一個多肽文庫。依據特定的受體靶標與肽庫中某些多肽的特異相互作用，從肽庫中篩選出與特定靶標相結合的多肽。

不同于噬菌體表面呈現肽庫僅限于天然L型氨基酸，而化學組合肽庫可包括D型氨基酸等其他異構體在內的非天然氨基酸以及額外的附加二級結構。化學組合多肽庫是通過在樹脂上隨機排列組合形成多肽序列。例如，5肽庫就會有5的5次方個五肽，9肽庫就會有9的9次方個九肽。但其篩選難度極高，且建庫成本極高，適用于早期AI算法篩選。

進而衍生出DNA編碼的化學組合多肽庫：載體樹脂上隨機合成多肽且同時包含DNA合成的由成千上萬個多肽與DNA組合成，其中每接一個氨基酸就會對應合成幾個核苷酸來編碼多肽的信息。篩選時，受體靶標需要接一個熒光分子，某個多肽若與受體結合，相應的的樹脂就會有熒光，以此降低化學組合多肽庫篩選難度。

簡單概述了多肽篩選，但實際篩選工作遠遠沒如此簡單，以上方案僅篩選出具備親和力的多肽，而多肽是否有效還需進一步優化，涉及酰基化、酯基化、PEG化，beta-氨基酸取代、D氨基酸取代，主鏈氨基甲基化、二硫鍵替代、構象鎖定（螺旋、beta-sheet）、鏡像多肽、環肽（首尾環化、側鏈環化）、特殊分子標記，羥基酸取代等。這些都需要科學家根據初始多肽的結構特點和期望特性進行驗證修改。作為藥企而非科研機構，除了考慮其成藥性和藥效，還必須考慮其工藝性價比，沒有可接受的生產成本，化合物只能躺在早研的文件夾中。

3、多肽生產工藝

多肽合成方法可分為化學合成法和生物合成法，同時隨著生物工程技術的發展，以合成生物學發展起來的新一代發酵技術和以綠色工業為代表的酶催化技術也被應用于多肽的合成。

化學合成多肽重點在于在恰當的位置和時機活化或保護氨基、羧基。化學合成法具有研發周期短、可快速生產等優點，可分為液相合成法和固相合成法，兩者主要的區別源于是否使用固相載體；液相合成法發展較早，固相合成法是如今多肽合成的主流方法。液態合成多肽在均相中進行，是以 N-保護氨基酸為起始原料，逐步連接氨基酸殘基的過程，可以采用分段合成的匯聚式路線。每一步反應都需要將中間體分離純化后，再進入下一步反應，可以對中間體的結構進行跟蹤和檢測。但這增加生產難度，生產一個多肽分子往往需要超過百步工藝。而且分離純化過程會產生大量的溶劑消耗，增加環境壓力。

固態合成多肽是將首個保護氨基酸負載在高分子樹脂（或膜材料）上，然后依次與后續的氨基酸縮合，無需進行中間體分離，通過過濾的方法即可將負載在樹脂上的中間體從溶劑中分離出來，可實現自動化或半自動化生產。分離純化過程減少，生產周期減少，溶劑消耗減少。最后，將產物從樹脂上解離下來，再脫去保護基。

生物合成法具有定向表達強、成本低的特點，可分為天然提取法、酶解法、發酵法、基因重組法等，其中發酵法是生物合成方法的基礎。

目前，多肽藥物大規模生產仍存在較高壁壘：

工藝路線復雜，多肽原料藥生產步驟多，使用不同的試劑、策略和方法均會導致各環節產生不同種類和量級的雜質，每個環節需要根據雜質和純度等質量研究情況多次調整導致生產成本控制難度大。

質量控制與純化分離難度高，合成得到的粗產品中雜質多樣且復雜，在多肽藥物生產中除了純度、含量、溶劑殘留等檢測項目外,還需要關注與結構及合成特點相關的一些檢查項目，同時需要進行生物學安全性檢查。

在底層合成方法難以創新的情況下，生物和化學結合生產的工藝成為近20年的主體合成工藝，工藝創新方式具備相應的復雜性和繁瑣性，哪一部分使用生物合成，哪一部分使用化學成為多肽合成工藝的拆分結合問題，需要大量研發經驗加持，也成為國內多肽CDMO突破的方向。引入AI助力化學合成已在小分子早期合成領域展露頭角，將AI合成引入多肽合成，具備提高工藝創新效率的可能性。

4、GLP-1

概述多肽不得不提及GLP-1相關藥物，目前全球已上市多款 GLP-1 多肽類藥物，包括每日注射產品（艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽等），周注射制劑（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等），以及口服司美格魯肽等。目前上述藥物均已獲批用于2型糖尿病的治療，但其中僅有利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽獲批肥胖減重適應癥。

國內已獲批減重藥物主要有奧利司他和利拉魯肽，兩個產品均有各自缺點。奧利司他與其他獲批減重藥物相比減重效果較弱，但不良反應卻更強，主要引起胃腸道不良反應。而利拉魯肽為短效GLP-1受體激動劑，需要每天注射使用，使用較為不便，且減重效果一般。

司美格魯肽（0.25~2.4mg,qw）可使1/3的肥胖者減輕至少20%的體重；Tirzepatide(2.5~15mg,qw)幫助超過50%的肥胖者減輕了至少20%的體重。從現有最佳減重數據來看，目前經過46周以上治療后藥物減重效果排序為禮來Retatrutide（ GLP-1R/GIPR/GCGR）、禮來Tirzepatide（替爾泊肽）（GLP-1R / GIPR ）、諾和諾德口服司美格魯肽（GLP-1R）、諾和諾德司美格魯肽（GLP-1R）、勃林格殷格翰 Survodutide（ GLP-1R/GCGR ）等，其相對基線時體重減輕程度可達 15%以上，目前最佳治療數據為相對基線時體重減輕24%。

不同減重藥物高劑量用藥時長≥46w 的最佳減重效果對比（較基線體重下降百分比）

資料來源：公司官網，Pubmed，安信證券研究中心

受益于降糖與減重市場的擴展，2022年全球已獲批上市 GLP-1 多肽類藥物整體銷售規模已達 225 億美元規模以上，其中銷售額前兩位的產品 Ozempic(司美格魯肽)、Trulicity(度拉糖肽)。Tirzepatide（替爾泊肽）作為減肥藥在2023年11月上市，成為Semaglutide（司美格魯肽）的直接競爭對手出現在減肥藥市場。

全球已獲批上市 GLP-1 多肽類藥物銷售額趨勢（單位：億美元）

資料來源：醫藥魔方，公司財報，安信證券研究中心

國產 GLP-1 多肽藥物研發能力稍有滯后國外，但國內多肽藥物研發高潮依然持續。目前信達生物、先為達已披露數據。國產藥物中信達生物IBI362 （ GLP-1R/GCGR ）在第 24 周已表現出顯著的減重效果（相對安慰劑組其體重減輕可達15.4%），且前期研究表明其減重效率較高；此外先為達也披露了 Ecnoglutide 的 2 期數據，第 26 周時相對基線體重減輕 14.7%，表現也相當優異。

資料來源：資料來源：CDE，安信證券研究中心

GLP-1 多肽應用領域逐漸擴張，臨床實驗已從糖尿病、肥胖減重擴展到 NASH 等疾病。心血管疾病也將成為GLP-1藥物關鍵的催化劑，諾和諾德的III期SELECT試驗是GLP-1藥物在心血管疾病領域有效的第一個關鍵證據。臨床數據顯示，與安慰劑相比，接受2.4 mg semaglutide治療的患者的MACE （不良心血管事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中風）顯著降低了20%，達到了其主要終點。

Tirzepatide中國布局

代謝類疾病和心血管疾病的有效應用，將進一步擴大GLP-1多肽藥物在慢病領域的市場份額。除了心血管疾病之外，GLP-1藥物也正在研究阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、肝病、膝骨關節炎甚至阿爾茨海默病（AD）方面的潛在益處。在NASH疾病治療領域，GLP-1 多肽類產品中諾和諾德的司美格魯肽、阿斯利康的Cotadutide 已進入3期臨床開發階段。

目前GLP-1在阿爾茲海默癥領域的臨床前驗證數據展示，在多類AD模型鼠上有認知改善和記憶改善。但具體作用機制依然不明確，有研究論述GLP-1 易于透過血腦屏障，通過結合并激活腦中廣泛分布的 GLP-1 受體 （glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R） 影響多個病理生理過程，如葡萄糖代謝、神經炎癥、線粒體功能和細胞增殖等。而胰島素抵抗和炎癥是AD與Ⅱ型糖尿病的關鍵共同通路。GLP-1可能是通過改善線粒體功能和糖酵解、降低氧化應激水平、抗炎、抗凋亡、誘導神經發生和抑制膠質細胞增生等，發揮神經保護作用。

資料來源：胰高血糖素樣肽 1 類似物對阿爾茲海默癥的神經保護作用及機制研究進展，梅承翰, 陳蓓蓓

GLP-1 受體激動劑具有多種生物學效應，隨著更多藥物獲批上市，GLP-1 藥物市場將快速發展。適應癥擴充和長效GLP-1多肽藥物的普及，使得其全球銷售額還會持續高水平增長。在 2016-2020 年間，GLP-1 藥物在我國的銷售規模從 4 億元人民幣快速增長至 16 元億人民幣。首個長效 GLP-1 藥物于 2018 年在我國上市，另三種長效 GLP-1藥物緊隨其后上市，大幅改善的患者治療依從性，促使我國長效 GLP-1 藥物市場規模快速擴增，同時推動整體GLP-1 藥物市場的發展。

根據弗若斯特沙利文數據展示，預計整體 GLP-1 藥物市場將以 57.0%的復合年增長率增長，于 2025 年達到 156 億元人民幣。其中長效 GLP-1 藥物細分市場在 2020-2025 年間將以 100.6%的速度增長，于 2025 年達到 107 億元。在此之后，整體 GLP-1 藥物市場將保持 26.2%的復合年增長率，并在 2030 年達到 501 億元。

5、多肽藥物前景

無論從靶點發現，多肽序列篩選還是工藝合成，多肽藥物研發都有進一步發展的空間。對于國內多肽藥物行業，可謂是大浪淘沙，多肽正當時。但不可否認現有多肽藥物存在自身的局限性：

1. 多肽藥物比小分子化藥結構復雜，合成成本較高，雖然多肽固相合成技術已相對成熟，但是多肽藥物合成的中試放大生產仍具有相當的難度；

2. 多肽分子易被酶降解失活，且脂溶性較差，難以透過細胞膜，所以多肽藥物的半衰期較短、生物利用度較低，通常只能采用注射給藥，需要頻繁注射給藥，患者依從性低。

GLP1藥物的發現與發展具備偶然性和必然性，偶然性在于人類在希拉毒蜥的毒液中發現含有GLP-1類似物，進而有了艾塞那肽。必然性在于相關靶點和作用機制的發現在生物技術的發展下必定使得原始藥物得以進一步優化成藥。偶然性使得人類使用相關藥物的時間提前，必然性使得從2000年FDA批準艾塞那肽上市到現狀我們有大量的相關藥物可以選擇。靶點發現必須依靠基礎研究的堅持和深入，2023年的最大話題在于GPT，它的出現將進一步改善點對點的知識交流局限性，為創新發現提供更多靈感可能性。

針對現有表征能力和計算能力，很難達到理想化化合肽庫的AI篩選。但科研人員是可以通過結構功能對龐大多肽庫進行分類，以此減少算力。對自然界多肽分離篩選是我國的優勢方向，畢竟傳統中藥中有大量動物藥材富含多肽成分，但現有表征主要基于蛋白組學和基因組學，并未對其功能肽成分進行識別區分。這是一個難出成果的苦力活，可基礎科研本就是苦中作樂，本就是眾里尋他千百度，那人卻在燈火闌珊處的過程。

多肽工藝的優化離不開相關技術的提升，包括微流控技術、膜強化多肽合成技術、在線監控與自動化技術等。藥物工藝開發最主要目的就是降低成本和風險，結合多肽藥物療效顯著、用藥劑量小、不易產生耐藥性的特點，在控制風險的情況下，尋找提高產量并減少生產時間的工藝是市場需求方向。作為擁有自主定價權的創新藥物，成本并非企業現在考慮的第一要素，快速的搶占現有市場是司美格魯肽的目的，這也成為國外CDMO彎道超車的突破點，專利斷崖后生產成本便是相關藥企的考慮的重要因素。因而多肽工藝優化將是近10年的突破熱潮和研發方向。

專利斷崖是研發藥企心中的一根刺。如何延長專利保護期，如何提高技術壁壘，如何擴充適應癥，如何設計迭代產品，是藥企考慮的重點。對于多肽藥物而言，對多肽序列和類似序列專利的保護是基礎，工藝和檢測技術專利是延長專利和提高技術壁壘的主流途徑，針對迭代設計可分為制劑優化減少給藥頻率，多靶點多肽，多肽偶聯藥物，以及藥物聯用。

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近年主要通過改變多肽結構、對多肽進行修飾以及與血清蛋白融合等方法使其長效穩定。同時多肽口服制劑技術也快速發展，司美格魯肽作的口服制劑是和SNAC一起構成的配方，在吸收的過程中，SNAC在胃部溶解局部升高胃的pH值，提高司美格魯肽的溶解度且將胃中酸性環境改變為中性環境，使肽酶失活，避免司美格魯肽被胃中的肽酶降解。然而，口服司美格魯肽生物利用度依然很低，只有1-2%左右，因此口服劑量遠遠高于注射劑，成本增加；且口服前需空腹6小時，多種原因導致其銷量不高，相較之下進一步提高注射藥物的長效性和口服藥物的依從性是制劑創新的重點，但總歸探索出多肽口服的路徑。

多靶點肽是具有靶向多個靶點、具備多種藥理活性、形成不同機制間的協同增效和具備更好安全性的多肽分子。結合其滲透性優于大分子的特點，使其對一些復雜疾病如心腦血管、代謝、中樞神經系統及免疫性疾病的治療有可能性。從風險和成本角度分析，多靶點肽與其他單一分子實體在臨床開發中，原則上沒有區別。

從目前角度分析，國內擅長對已知功能結構的優化和結合，多靶點肽和PDC都是隨機排列組合，且不用考慮旁觀者效應和偶聯技術，但難點在于多結構狀態的篩選。但全球進入臨床階段 (含2個上市)的多靶點肽約24個。最具代表性的多功能肽龍頭企業包括Eli Lilly (禮來)、Apellis、Hammi、AstraZeneca (阿斯利康)、Amgen (安進)等，國內麥科奧特在這一領域是龍頭企業。回看多特異性抗體的發展歷史，多靶點肽也會出現相應的高光時期。

國內多肽企業臨床管線表

多肽偶聯藥物：泛指與抗體(PAC，Peptide Antibody Conjugate)、核酸 (POC，Peptide Oligonucleotide Conjugate)、多肽 (多功能肽)、核素 (RDC，Radionuclide Drug Conjugates)、小分子 (PDC，peptide drug conjugate)等偶聯的多肽藥物，統稱為“偶聯肽”。國內偶聯肽是否如同ＡＤＣ藥物出海成功，還未可知，但不可否認的是偶聯肽在神經中樞系統疾病的應用前景十分可期。

所有藥物發展的趨勢均是趨于復雜，因為結構簡單且有效的藥物已被大量開發。多肽藥物分子結構也會越來越復雜，不僅僅表現在引入非天然氨基酸，或其他更多的功能基團（蛋白、小分子）等；還包括更多組合形式，環肽、雙環肽，訂書肽，β折疊等。近10年，當小分子在CADD和AIDD中尋找新能源，抗體在多特異性和偶聯中尋找下一個神話，細胞治療在通用性和殺傷性中尋找平衡支點，基因治療在多基因罕見病中投石問路，雖然國內多肽研發和國外依然有不小差距，但多肽正在風口浪尖中成長為不可替代。

關于格林泰科

四川格林泰科生物科技有限公司是一家專注建設參照GLP管理標準進行新藥臨床前藥效與藥代動力學評價服務機構（CRO），在降糖減重、NASH、肝纖維化、肝硬化、PBC/PSC、糖尿病腎病、肺纖維化等代謝性疾病領域已完成多肽研究項目百余項，涉及的實驗動物包括大小鼠、轉基因小鼠、犬、猴等，均完成相關申報項目，積累了大量早期篩選、DMPK和正式評價研發經驗和相關數據，歡迎朋友們咨詢交流。